发病机制
脆X综合征患者由于FMR15端非编码区CGG三核苷酸重复扩增异常，即CGG重复数大于时，通常会伴有甲基化使FMR1沉默造成FMRP蛋白的缺乏（如下图所示）。FMRP是翻译调节因子，该因子的缺乏导致多种相关蛋白质失调，影响人体发育中大脑突触的可塑性和连接性，从而导致智力障碍（ID）和其他临床特征[1-2]。
图：FMR1CGG的重复长度和基因表达
FMRP表达无处不在，在大脑和睾丸中表达水平高[3]。FMRP在神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞中均有表达，且主要定位于神经元胞浆中[4]。与内质网的核糖体密切相关，在树突棘中也有高表达。FMRP还出现在细胞质颗粒中，这些颗粒被运输到某些神经元的树突，轴突和突触前末端，从而实现局部翻译。FMRP颗粒也存在于轴突生长锥中，可能在轴突引导、电路形成和突触形成中起作用[5]。因此患者精神系统受累明显。
临床表现
脆X染色体综合征（FXS）患者除了伴有不同程度ID症状外，60%的男性和20%的女性患者还伴有孤独症谱系障碍（ASD），受影响的男性可能具有特征性的颅面特征（随着年龄的增长而变得更加明显）和其他临床问题，包括肌张力低下，胃食管反流，斜视，癫痫发作，睡眠障碍，关节松弛，扁平足，脊柱侧弯和中耳炎复发等。成人可能有二尖瓣脱垂或主动脉根部扩张。而FMR1完全突变的杂合女性患者中可能出现FXS男性患者的身体和行为特征，但频率较低且受累较轻。
此外，临床上常出现两种疾病共存且有重叠症状的情况，FXS儿童期常见的共病症状包括癫痫发作[6]、复发性中耳炎、斜视和肥胖，如Prader-Willi样表型，强迫症/强迫行为，青春期延迟，生殖器小，食欲不振和饭后缺乏饱腹感导致严重肥胖，在10%FXS男性患者中也有相同的描述。临床共病症常造成临床漏诊。
鉴别诊断
除了临床共病症对临床鉴别诊断的干扰，FXS由于FMR1基因CGG重复数目的不同可产生不同的临床表型。正常（＜55个CGG重复）前突变（55-个CGG重复）可产生表型包括：?脆X相关性震颤/共济失调综合征（FXTAS）?脆X相关原发性卵巢功能不全（FXPOI）?脆X相关神经精神障碍（FXAND）全突变（个CGG重复序列）即为脆X综合征（FXS）许多医生对这些疾病，尤其是FXS和FXTAS容易混淆，但这是两种截然不同的疾病，FXS会导致ID和自闭症，FXTAS则是一种神经退行性疾病，通常在70岁左右时，40％的突变男性和16％的女性携带者中发展。两种疾病的CGG重复水平不同，FXS中的FMRP水平不足，而在FXTAS中FMR1的mRNA水平升高。赛福FXS基因检测
脆X综合征的致病基因为FMR1，超过99%的脆X综合征患者是由于FMR15端非编码区CGG三核苷酸重复扩增（通常）并伴有异常甲基化造成的基因功能丧失。此外，部分中国人群中在CGG的重复中有AGG的插入，有研究显示AGG插入重复数＜的CGG序列中，可能会降低后代FMR1全突变的遗传风险[7]。
检测方案：荧光PCR-毛细管电泳法
检测周期：15个工作日
检测优势：精准定量FMR1中CGG的拷贝数，同时检测AGG插入
表：FMR1重复扩增致病变异的类型
检测建议：
FMR1疾病为X连锁遗传，遗传方式符合孟德尔定律，但受影响较小的前突变或嵌合体个体的FMR1等位基因在遗传过程中不稳定，且这些疾病常发生在同一家族的多个个体中。因此，当一个人被鉴定为具有脆X突变时，我们应扩大对整个家族FXS的测试，包括对风险较高的妊娠进行产前检查和植入前基因检测。
参考文献：
[1]Danesietal.StemCellRep,11(6)(),pp.-.[2]Gattoetal.Neurobiol.Dis,65(),pp.-.[3]Bakkeretal.Exp.CellRes,(1)(0),pp.-.[4]Gholizadehetal.BrainRes,6(),pp.22-30.[5]Antaretal.Mol.Cell.Neurosci,32(1–2)(6),pp.37-48.[6]Berry-KravisBerry-Kravisetal.Am.J.Intellect.Dev.Disabil,(6)(),pp.-.[7]