从视网膜母细胞瘤看遗传性肿瘤
目录
1、肿瘤也遗传？
2、高度怀疑遗传性肿瘤的依据
3、部分遗传性肿瘤汇总
4、视网膜母细胞瘤-疾病概述
5、视网膜母细胞瘤-临床表型
6、视网膜母细胞瘤-遗传方式二次打击假说
7、视网膜母细胞瘤-变异类型和遗传检测
01
肿瘤也遗传？
据统计，约5%-10%的肿瘤是遗传的，最常见的遗传性肿瘤是遗传性乳腺癌，其主要的相关致病基因是BRAC1和BRAC2。儿童遗传性肿瘤中最常见的是视网膜母细胞瘤。
02
高度怀疑遗传性肿瘤的依据
哪些情形下需要考虑是遗传性肿瘤呢？
03
遗传性肿瘤汇总
详见下表。
04
视网膜母细胞瘤
疾病概述
视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤。RB的发生率为1/20,~1/15,。全世界每年大约有9例新增患者。我国每年新增患者约为人，且84%为晚期高风险患者。RB一般在6岁前发病，75%的病例发生于3岁以前，有家族史或双眼发病者多在1岁前发病。
视网膜母细胞瘤由RB1基因纯合或复杂合突变所致。遗传型RB的RB1基因首次突变发生于生殖细胞，所有体细胞均携带突变，RB1基因第二次突变发生于视网膜细胞并导致肿瘤的发生；通常，双眼发病患者的RB1基因致病变异不但发生在肿瘤细胞，而且发生在非肿瘤细胞。非遗传型RB的RB1基因两次致病变异一般均发生于视网膜细胞，非遗传型RB患者一般是单侧发病。
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视网膜母细胞瘤
临床表型
RB最常见的临床表现是白瞳症，俗称“猫眼”，即瞳孔可见黄白色反光。患眼可因肿瘤位于后极部，视力低下，而发生失用性斜视(25%患者可出现斜视)。其他少见的临床特征有红眼症、流泪、角膜混浊、玻璃体出血、眼内或眼周边组织炎症、青光眼、突眼和前房积脓。
临床上依据RB是否局限在眼内可分为眼内期、青光眼期、眼外期以及全身转移期四期。也可从发病部位分为单侧性、双侧性及三侧性RB。早期表现为灰白色，圆形或椭圆形拱状肿物，可向玻璃体隆起，或沿脉络膜扁平生长。肿瘤表面的视网膜血管可出现扩张、出血，甚至发生渗出性视网膜脱离。瘤组织也可穿破视网膜进入玻璃体，如雪球状漂浮，甚至沉积于前房形成假性前房积脓。双侧性RB患儿发病较早，通常一岁以内发病，若合并颅内肿瘤（如松果体母细胞瘤、异位性颅内视网膜母细胞瘤、PNET等），则称为“三侧性RB”。单侧性RB患儿发病较迟，通常在两岁或三岁时发生，至少15%的单侧性RB患者有生殖细胞性RB基因突变。生殖细胞性RB基因突变的病人发生成骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、实质器官恶性肿瘤如乳腺癌和胃肠道癌的危险性高。偶尔RB可自行停止生长而失去其恶性特征，变成良性视网膜细胞瘤。
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视网膜母细胞瘤
遗传方式和二次打击假说
RB的遗传方式是显性还是隐性遗传？
从基因发挥功能的角度（这是我认为的遗传方式的最本质之处）来看，是隐性遗传，因为只有RB1基因的2个拷贝都发生致病变异时才会导致RB的发生。
从亲子代传递的角度来看，是显性遗传，因为RB患者只需从父母一方继承一个致病性的RB1基因，另一个正常的拷贝在此种情形下有90%的可能发生致病性变异而导致肿瘤的发生，且现实中几乎所有的RB患者都不可能从父母那儿同时继承了2个携带致病性变异的RB1基因。这种同一个基因先后发生2次变异导致基因的2个拷贝发生功能缺失而导致疾病发生的现象被称为“二次打击”假说。需要注意的是，适用于“二次打击”假说的肿瘤并不多，毕竟“二次打击”假说的前提之一是这个病需要存在发挥主要效应的致病基因，也就是说这是一个单基因病。
RB有遗传性的，也有非遗传性的。下图展示了遗传性和非遗传性RB发生2次变异的时间点。变异第一次发生的时间点不同，患者其他肿瘤如成骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、实质器官恶性肿瘤如乳腺癌和胃肠道癌的发生风险也不一样。一般来说，第一变异发生于胚系时其他肿瘤发生的风险明显增高。
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视网膜母细胞瘤
变异类型和遗传检测
RB的变异类型和特殊的遗传方式决定了RB的遗传检测方式和一般遗传病有所不同。此处仅做简单探讨：
1.????样本选择：约40.5%的RB患者是遗传性的，约59.5%的RB患者是非遗传性的，因此肿瘤样本优先于血液样本。
2.????遗传方式估计：几乎所有的双侧性RB患者都是遗传性的，且多为新发变异（80%-90%）；单侧性RB中仅15%是遗传性的。
3.????变异类型估计：遗传性RB中，SNV/Indel占比80%-84%，缺失/重复占比16%-20%。因此检测SNV/Indel的二代测序优先，或者同时加上检测缺失/重复的CMA或CNV-seq。
4.????在肿瘤样本通过以上检测均为阴性时，下一步可考虑对肿瘤样本中RB1基因启动子区域的甲基化状态进行分析。在单侧性非遗传性RB中，约15%的个体中发现RB1基因启动子区域呈现高甲基化状态。
5.????以上检测均为阴性时，可考虑分析MYCN基因的扩增情况。在单侧性非遗传性RB中，约1.5%的个体存在MYCN基因的高水平扩增，但RB1基因不存在致病变异。
参考文献：
罕见病诊疗指南（）
陆国辉，张学主编.产前遗传病诊断（第二版）
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