神经系统单基因遗传病由于其发病机制复杂，症状多样，早期诊断困难，治疗也十分困难，相当一部分疾病至今仍不可治。
但随着医学研究的发展，能够医治的这类疾病越来越多，一些疾病通过早期诊断，及时治疗，可使症状缓解，如某些酶缺陷可导致辅助因子合成不足，可给予补充代替治疗，或可导致酶促反应底物或代谢产物过多，可通过饮食控制、理化方法清除毒性物质，而对于酶促反应产物不足者，可通过补充必需物质减轻临床症状，还可通过直接补充正常酶以纠正缺陷酶的功能。
其核心关键在于早期诊断并早期治疗，患者不但临床症状得到控制，甚至人均寿命和正常人差不多，几乎达到治愈的标准，这就要求医生提高临床水平，能够给予患者及时诊治，正确靶向治疗。
多巴反应性肌张力障碍(DRD)是一种非常罕见的遗传性进行性肌张力障碍疾病，于年，由日本学者SEGAWA首先报道，亦称Segawa病。
DRD的发病率为0.5/万，以女性多见，发病率女：男为2：1~4：1。
DRD临床表现呈慢性进行性加重，肌张力障碍、肢体震颤、动作倒退是其主要临床症状，早期症状有明显的昼夜波动性，晨轻暮重，晚期昼夜波动性消失，症状严重而持久，体征可见踝阵挛阳性，腱反射亢进，肌张力增高或减低，肌张力可呈齿轮样或铅管样增高，但病理征多数阴性，主要辅助检查如脑电图、MR、CT、PET等多为阴性结果。
另外，DRD患者体内可能出现的泌乳素水平升高、脑脊液生物蝶蛉和新喋呤水平降低以及生长激素分泌抑制等病理变化都与多巴胺神经元功能紊乱有关。
DRD有常染色体显性及隐性遗传两种方式。三磷酸鸟苷环化水解酶1(GCH-1)基因突变与显性遗传DRD相关，基因定位于14q22.1-q22.2，多见，外显率不全，存在散发病例，临床症状较轻。
当个体体内GCH-1活性下降至正常活性的20%甚至更低时，脑内多巴胺合成量明显不足，临床上就会表现出肌张力障碍或帕金森样症状。
TH基因突变与隐性遗传DRD相关，基因定位于11p15.5，已报道致病基因60余种。
TH基因突变可直接导致TH活性降低，从而直接影响多巴胺及其下游物质的合成。
TH缺陷型DRD分2种类型：TH严重缺陷型，亦称新生儿脑病，因酶活性低，发病早，病情重，危及生命；TH轻中度缺陷型，多在婴儿期发病，进行性运动功能减退-强直伴肌张力障碍综合征，多见，多于1岁内起病，症状呈昼夜波动性，一般无智力损害。
DRD对小剂量左旋多巴的治疗效果显著而持久。
DRD的病理变化是黑质纹状体通路结构正常，无变性改变，纹状体内多巴胺水平降低，黑质多巴胺能神经元数目正常，但细胞内色素减少，未见Lewy小体，无明显神经元退行性改变，无明显神经胶质增生，因此，DRD对小剂量多巴胺制剂治疗效果非常显著。
DRD需与注意脑性瘫痪、肝豆状核变性、少年型帕金森病以及其他类型的肌张力障碍相鉴别，根据临床表现鉴别困难时可进行左旋多巴诊断性治疗或全外显子基因测序明确诊断。
多巴胺起始治疗剂量多为1mg/(kg·d)，可逐渐增加用量至出现最好控制效果，有报道，左旋多巴治疗初期易出现异动症，适当减量后异动症可明显缓解。
病例：患者，女，2岁5个月。以“四肢震颤、运动倒退1年半”为主诉于年7月入住我院。
患儿7月龄出现四肢震颤，以双下肢为甚，双手握物时震颤明显，动作缓慢，症状呈晨轻暮重。
8月龄于呼吸道感染后出现运动倒退，表现为不能翻身，抬头、独坐不稳，四肢震颤加重。
体格检查：12kg(P25)，头围：48.5cm(P25)，身长：89cm(P25)，神志清楚，心肺腹部查体无特殊(P25、P50、P75：儿童生长发育曲线指标)。动作反应慢，四肢肌张力高，以上肢明显，时呈齿轮样增高，时呈铅管样增高，双侧巴氏征(+-)，双侧踝阵挛(+)，双踝外翻。
曾于外院行视觉诱发电位提示右侧轻度异常，头颅MR、脑电图、肌电图、血尿遗传代谢病筛查、脊肌萎缩症SMN1基因测序均未见明显异常。
外院诊断为“脑性瘫痪”，予规律理疗、针灸等治疗，症状无改善。G1P1，出生史、家族史无特殊。
生后3个月抬头稳，4~5个月翻身可，6个月双手撑地可独坐。
入院后查头颅MR、血常规、肝肾功能、电解质未见异常。
全外显子基因测序提示患儿存在TH基因杂合致病突变，随后对其家系进行TH基因检测发现其父母均为致病突变携带者(如图1)。
确诊为DRD。
后予美多芭治疗每次0.g，每日3次，患儿出现明显异动症，美多芭调整剂量至每次0.03g，每日3次，辅以苯海索片(每次2mg，每日3次)、氯丙嗪(每次8mg，每晚1次)调节运动，患儿异动症缓解。
1个月后患儿运动、语言能力逐渐改善，6个月后独走稳，四肢震颤消失，能画画，能与人简单交流，会唱歌、背诗。
图1：患儿及其父母的基因检测结果
年，Wilson详细描述了一组同时具备神经症状和肝脏损伤的家族性病例。
年该组疾病正式被称为肝豆状核变性，但医学界仍然多用Wilson病（Wilsondisease，WD）来指代这种疾病。WD是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。
ATP7B基因是其致病基因，其功能主要是编码一种铜依赖性的P型ATP酶，将铜转运至高尔基体，进而合成铜蓝蛋白（CP）后随胆汁排出体外。
该基因突变会破坏ATP酶的正常结构和功能，从而引起进行性加重的肝脏、神经系统等损伤。
既往国外报道WD人群发病率为1/10万～1/3万，杂合子频率为1/～1/，而英国一项研究认为其理论发病率不低于1/，推测外显率下降和诊断的局限性可能是实际发病率统计偏低的主要原因。
中国目前尚缺乏大样本多中心的WD发病率调查，但有文献分析，该病发病率在中国比西方国家更高。WD可发生于任何年龄，但以儿童及青少年多见。
临床表现：早期WD以肝病就诊为主，可以是慢性肝炎、急性肝衰竭，也可以无症状表现。
神经精神表现可以是肌张力障碍、震颤、人格改变以及认知障碍等。
有典型肝损伤的发病年龄为10～13岁，神经精神表现者为19～20岁。
随着人们体检意识的增强和诊断水平的提高，有越来越多的低龄患者被发现患该病。
除了肝脏和脑部，其他较常见的损伤部位还有肾脏和骨关节等。
研究发现，肾脏受损后可以导致范可尼综合征，进而引起骨质疏松，有些患者甚至出现假性骨折，提示我们要意识到这种症状的相关性。
自身免疫抗体阳性在WD病例中常有报道，而在某些儿童和年青患者中，WD发病时更像是自身免疫性肝炎。
其共同特点是：发病通常很急迫；都会出现疲劳、不适、关节病甚至皮疹；实验室发现包括转氨酶水平升高、血清免疫球蛋白G显著升高，以及抗核抗体或抗平滑肌抗体等自身抗体阳性等。
WD神经系统病变的主要表现是锥体外运动功能障碍。
Biswas等研究发现，WD的非运动症状（NMS）可能出现在临床疾病表达之前和正在进行的疾病过程中，常易导致临床诊断混乱和延误。
WD常见的NMS表现为人格障碍、情绪变化、精神病、认知异常、睡眠障碍和自主神经障碍等。
另外，多达20%的WD患者可能有独立的精神症状，其中抑郁症是最常见的，恐惧症或强迫症也常报道，甚至还可能出现攻击或反社会行为。
在一些仅表现为单纯精神病特征的WD患者中，诊断可以被延误到老年。
WD是少数可治疗性遗传疾病之一，治疗手段主要包括饮食控制、药物治疗和肝脏移植等。
若能早期诊断，早期启动低铜饮食和排铜治疗，患者可实现疾病缓解，并可获得良好的生活质量和与正常人近似的生存期，无须肝移植。
病例：患者，男，16岁，因“言语含混9月，加重伴右侧肢体活动不灵活2+月”，于年12月21日入院。
患者于入院前9月无语明显诱因出现言语含混，伴左侧嘴角流涎，因无肢体活动障碍不影响基本日常生活而未引起重视及时就医，但此后患者言语含混逐渐加重，反应迟钝，言语明显减少，但计算力、记忆力均正常，患者仍未行相关检查。
入院前2+月患者无明显诱因出现右上肢活动不灵活，伴右手、右肘关节僵硬，不能握筷，呈进行性加重，于5天前患者上述症状加重，生活不能自理，遂于外院就诊，行头颅CT平扫提示两侧基底节区、丘脑及脑干对称性信号异常，考虑代谢性疾病所致可能，为求进一步诊治于年12月21日入我院。
患者既往病史无特殊，否认家族病史。
入院时查体：生命体征平稳，系统回顾无异常发现。
神经专科查体：神志清楚，表情呆滞，记忆力、定向力、理解力、判断力粗测无显著下降。言语含混，双侧瞳孔等大，对光反射灵敏，眼球各方向活动到位无眼震，口舌不歪，言语含混。颈软，四肢肌力5级，四肢肌张力增高，以右上肢为甚。四肢腱反射(++)，双侧病理征(-)，步态未见明显异常。
入院后行头颅磁共振平扫示双侧壳核对称性长T1长T2信号将图A、B。
心电图：窦性心律不齐，心率62-89次/分。
裂隙灯检查提示双眼角膜K-F环，见图C。
致病的基因检测提示ATP7B基因8号外显子区存在点突变，分析发现一个纯合突变：c.GT，p.(ArgLeu)。
肝脏彩超未见异常。
实验室检查：铜蓝蛋白0.g/L↓(正常值0.17-0.6g/L)。血常规、血沉、空腹血糖、凝血四项、超敏C反应蛋白测定、血脂、肝肾功、电解质、糖化血红蛋白、甲功自身抗体组合、自身免疫抗体全套、尿常规均未见异常。
诊断明确为：肝豆状核变性。
给予青霉素皮试，拟行驱铜治疗，但患者因个人原医院继续治疗。
A图：头颅MRI平扫示双侧壳核对称性长T1信号
B图：头颅MRI平扫示双侧壳核对称性长T2信号
C图：裂隙灯检查示角膜与巩膜交界处暗褐色环形带，即K-F环
脂质沉积性肌病(LSM)是线粒体脂肪酸转运和β氧化缺陷导致脂质在肌纤维内沉积而引起的一类代谢性肌病。
其中相当一部分对核黄素治疗有‘戏剧性’的反应性称为核黄素反应性脂质沉积性肌病(RR-LSM)。
RR-LSM临床特征为进展性或波动性四肢及躯干肌无力，不能耐受疲劳，抬头不能及易累及咀嚼吞咽功能是其较特异的表现。
其易累及咀嚼吞咽功能，考虑可能与进食过程中短期内耗能相对较多有关。
另外，典型肌肉病理表现为油红O(ORO)染色中肌纤维内可见大量被染成红色的脂滴沉积。
其他代谢性肌病，如线粒体肌病，肌肉病理中有时也会出现脂肪滴的沉积，而且脂质沉积性肌病肌肉病理MGT染色中也可能会出现RRF，此时应注意相鉴别。
病例：男性，26岁。因全身无力7年，加重半个月于年1月就诊。
患者缘于7年前无明显诱因出现全身乏力，表现为站立时腰背部无力，发软，耸肩转头无力，可自行行走，但逐渐出现行走无力，大约行走米即需休息，爬楼梯，爬坡时更明显，大约可爬3层楼梯，双上肢无力，可持物，但持物动作不连续，尤以梳头动作费力。
上述症状呈间断性，于休息后明显缓解，未予特殊处理。
半个月前上述症状加重，出现咀嚼费力，行走路程缩短至约米，出现抬头无力，不能完成耸肩转头、高抬腿、手举至头顶等动作，遂就诊于本院。
否认家族史及其他遗传病史。
查体：发育正常，营养中等，颞肌咬肌肌力差，未见萎缩，构音清晰，无饮水呛咳及吞咽困难。转头耸肩不能，舌肌无萎缩及纤颤。颈肌肌力3级，四肢近端肌力4级，双上肢远端肌力5级，双手握力4级，双下肢远端肌力4级。四肢肌张力正常，腱反射减弱。感觉共济系统查体无异常。病理征阴性。
实验室检查：血清肌酸激酶(CK)U·L-1(正常值38~U·L-1)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)93U·L-1(正常值0~24U·L-1)、乳酸脱氢酶(LDH)U·L-1(正常值~U·L-1)、a-羟丁酸脱氢酶(HB-DH)U·L-1(正常值72~82U·L-1)、谷丙转氨酶(ALT)U·L-1(正常值9~50U·L-1)、谷草转氨酶(AST)U·L-1(正常值15~40U·L-1)。
神经电生理检查：神经重复电刺激结果未见异常；EMG检测及神经传导速度测定均未见明显异常。头颅MRI平扫未见异常。
心电图示：窦性心律不齐。
肌肉活检示：肌源性损害，符合LSM的病理改变(图A、B)。
图1：图A可见肌束内肌纤维排列紧密，多数肌纤维内可见较多细小空泡，部分融合形成裂隙(黑色箭头)。偶见萎缩肌纤维，未见肌纤维坏死、再生和分裂，无核内移增加。苏木精-伊红染色，×；图B可见在HE中表现为裂隙和/或细小空泡的肌纤维在ORO中染色显示脂滴明显增加(黑色箭头)ORO染色，×
图2：患者ETFDH外显子10发现p.LeuPhe(上)及c.-delAA突变(下)
基因检测(图2)，具明确临床意义的突变为：ETFDH外显子10，LeuPhe和c._delAA改变。
诊断：RR-LSM。
治疗与转归：给予磷酸肌酸，12种复合维生素，复合辅酶，左卡尼丁还原型谷胱甘肽综合治疗。用药3d后，患者明显感觉腰部及双腿有力，抬头，咀嚼力均有好转。
2w后出院时肌力恢复正常。
出院后给予患者维生素B2单药治疗，此后患者自行间断性服药，未出现不适，现已停药约2个月，未有不适。
发作性运动障碍(PD)是一组以反复发作的、短暂性运动障碍为特征的疾病，可表现为肌张力障碍、舞蹈样动作、投掷症或手足徐动等。
根据诱发因素和发病持续时间可分为4类：
①发作性运动诱发性运动障碍(PKD)：突然由静止到运动或改变运动形式诱发；
②发作性非运动诱发性运动障碍(PNKD)：自发发生，饮用咖啡、茶和酒精、疲劳等是常见诱因；
③发作性过度运动导致的运动障碍(PED)：在长时间运动后发作；
④发作性睡眠诱发性运动障碍(PHD)：在睡眠中发作。
其中PKD是最常见的一种，可为遗传或散发，遗传方式大多为常染色体显性遗传，有外显不全现象。
虽然PKD是一种少见病，但国内自4年陈汉白首次报道后查阅文献，截止目前已报道的散发PKD约有例，家族性PKD有48个家系，提示本病并不罕见，且此病对抗癫痫药物敏感，预后良好，因此临床医生应提高对本病的认识。
4年Bruno原发性PKD新的诊断标准：
1.突然运动诱发的运动障碍；
②无家族史者发病年龄在1～20岁间(有家族史者年龄可适当放宽)；
③持续时间短暂(多1min)；
④发作时无意识丧失或疼痛感；
⑤抗癫痫药物治疗有效；
⑥排除其他器质性病变。
鉴别诊断：PKD大多为原发，EEG及影像学检查无特殊表现，主要依靠临床特征来诊断，需要排除脑外伤、缺血缺氧性脑病、多发性硬化等引起的继发性PKD，首选头颅MRI及EEG。
需与癫痫、肝豆状核变性、癔病、阵发性失张力性舞蹈样手足徐动症及其他类型发作性运动障碍相鉴别。
在发作性运动障碍中，绝大多数PKD患者对抗癫痫药物治疗敏感，尤其是卡马西平或苯妥英钠效果显著，若患者服用卡马西平后出现白细胞降低或皮疹过敏等明显副作用时，可试用托吡酯、小剂量奥卡西平亦有效。
国内资料显示部分患者应用丙戊酸钠有效，推测可能为PKD合并癫痫患者，在临床中视患者病情酌情选用丙戊酸类药物。
年，国内多个研究小组率先证实了PRRT2基因为家族性发作性运动诱发性运动障碍的致病基因。
PRRT2基因定位于染色体16P11.2，包含4个外显子，产物为富脯氨酸跨膜蛋白2，该蛋白包含2个跨膜区，分别在第～和～氨基酸之间。
PKD临床表现中的肌张力障碍或舞蹈样动作可能与兴奋性神经递质释放增多，而抑制性神经递质释放减少，这一过程可以解释钠离子通道阻滞剂卡马西平可以有效的控制临床发作。
值得注意的是PRRT2基因突变包括了一个很大疾病表型谱：包括良性家族性婴儿惊厥、婴儿惊厥伴发作性手足舞蹈徐动症、偏头痛以及发作性共济失调，国内报道的复杂性PKD家系伴有婴儿惊厥、偏头痛及共济失调，推测其可能为等位基因性疾病或者是基因的多效性表达。
PRRT2基因为家族性PKD患者最重要的致病基因，但不同的患者临床表现差异较大，表明PKD患者具有较大的临床表现异质性及PRRT2基因的多效性。
在目前已报道的PKD家系中，PRRT2基因突变者占91%，而在散发病例中仅为35%，提示散发性PKD的致病基因可能存在于EKD3位点。国内一研究发现PKD家系中携带PRRT2基因突变的患者较未携带PRRT2基因突变发病年龄更早、发作更为频繁，但携带PRRT2基因突变患者对卡马西平治疗全部有效，未携带PRRT2基因突变的患者仅部分有效(44.4%)。
因此，对于有明确家族史的患者，应首先进行PRRT2基因筛查，在筛查策略上可优先筛查热点突变c.dupC(p.RPfsX8)。
病例：患者，男性，50岁。因“发作性四肢冻结30y，再发20d”就诊。
入院前30y(约18岁)患者当兵训练时出现发作性四肢冻结，表现为训练行走要甩臂迈步时突发四肢不能移动，感觉僵住一样，持续1min后自行缓解，每天发作10～20次/min，着急时易诱发，发作时不伴双眼凝视、口吐白沫、意识丧失；不伴肢体麻木、无力；不伴黑朦等，医院就诊，考虑“癫痫”、“癔症”，给予相关药物(药名不详)后发作逐渐减少，未长期口服药物，30y来发作数次减少，但每年均有发作，均无意识丧失，未治疗。
20d前患者在家中走路时再次发作，症状同前，反复发作。
入院前10d，发作过程中因四肢突发冻结、身体不稳导致摔伤，至左下颌及颈部皮肤挫伤，故入院。
父亲已故，母亲健在，患者为独子，否认家族中有类似患者。
查体：生长发育正常，体型偏瘦小。生命体征平稳，左下颌及颈部见皮肤挫伤，其余内科查体未见异常。神经专科查体：认知、精神检查未见异常，颅神经未见异常。四肢肌张力肌力均正常，感觉系统、反射未见异常，未引出病理征。
入院后完善头部MRI平扫加增强未见异常。
视频脑电图提示：背景脑电为枕部α波优势型，睡眠脑电未见异常。
动态心电图、颈部血管和心脏彩超未见明显异常。
入院后结合患者典型的临床表现为开步时突发僵硬感，严重时跌倒，不伴意识丧失，且MRI、视频脑电图等检查未见异常，故予以完善PRRT2基因检测，结果回报(见图1)示PRRT2基因c.TG(p.VG)杂合变异。
该位点的变异未见既往研究报道，未在正常人群频率数据库中检出。
结合患者典型的临床表现，考虑患者的临床表型与改位点的基因突变有关。
出院时予以卡马西平0.1bid，1m后随访时患者诉出院后未再有类似发作。
图1：患者TRRP2基因c.TG(p.VG)杂合变异
骨骼肌离子通道病是由电压离子通道蛋白基因突变引起的罕见的骨骼肌疾病。
其中一大类是由编码钠离子通道α1亚单位的SCN4A基因突变所致，其临床可表现为家族性周期性瘫痪。
而根据发作时血钾水平又可将其分为低钾性、高钾性及正常钾性。
有报道SCN4A基因的p.ArgHis突变可引起低钾性周期性麻痹(HypoPP)。
低钾型周期性瘫痪作为一种常染色体显性遗传钙通道疾病，因基因突变影响去极化信号向肌质网RYR的传递，引起钙内流减慢，延缓了激活过程，使肌肉兴奋-收缩偶合过程减弱，产生肌无力。
该病的常见诱因包括饱餐、酗酒、过劳以及注射胰岛素或大量输注葡萄糖等。
经过搜索文献，有文献报道输注葡萄糖易致血钾转入细胞内而诱发低钾性麻痹。
常见的临床表现：急性起病，表现为四肢肌力减退，以下运动神经元瘫痪为主要表现，无力常由双下肢开始，后延及双上肢，双侧对称，近端重于远端，下肢重于上肢，腱反射减低或消失，通常病理征未能引出，偶有肌肉酸痛等。
同时也有少见的临床表现病例报道，主要表现为单肢或某些肌群无力，但这种偶或限于一侧的肢体无力，十分少见。
产生肢体单瘫的部位包括大脑、脑干、脊髓、臂丛及周围神经。内囊、脑干、脊髓是皮质脊髓束走行集中地部位，一般不出现单瘫。
周围神经病变存在相应的下运动神经元受累体征，运动无力和感觉缺失并存，多为神经卡压及损伤、糖尿病周围神经病等。
对于单侧肢体无力，主要涉及肢体单瘫的鉴别诊断问题。
病例1：该家系两代均有发病，具有常染色体显性遗传特点。
所有患者均为少年发病，临床表现为发作性肢体肌无力，先证者还伴随有肌痛及肌强直现象。寒冷、受凉、饥饿及饮酒为最常见的诱发因素，肌无力持续数小时至数天。
先证者同时存在HypoPP和NormoPP两种发作形式；接受乙酰唑胺治疗症状无改善。其余2例患者表现为典型HypoPP症状，补钾后症状缓解。
随着年龄增加发作次数逐渐减少。
肌肉病理改变：HE染色肌束间界限清楚，两型肌纤维大小不等，可见圆形、多角形萎缩肌纤维和肥大肌纤维，可见大量核内移肌纤维(图1A)，偶见变性、坏死肌纤维以及涡旋状改变肌纤维和断裂肌纤维，未见再生肌纤维。无炎性细胞浸润。肌纤维内未见异常沉积物沉积。无明显间质结缔组织增生。
改良Gomori染色：未见破碎红纤维和包涵体。NADH-TR染色：酶活性不均，可见微小轴空样改变，以Ⅰ型纤维为著(图1B)。未见靶纤维和靶样纤维。
ORO染色：个别肌纤维内脂肪滴轻度增多。
COX染色：酶活性不均，未见阴性纤维。
PAS染色：未见糖原沉积。骨骼肌呈肌源性损害病理改变。
图1：先证者右侧腓肠肌肌肉病理改变
A：HE染色可见大量核内移肌纤维(箭头所示，×)；B：NADH染色可见微小轴空样改变(箭头所示，×)
基因检查：在先证者SCN4A基因12号外显子发现1个杂合突变(c.GA)，导致SCN4A的号氨基酸由精氨酸突变为组氨酸(p.ArgHis)；其余外显子及CACNA1S各外显子仅发现个别已知多态性改变(图2)。家系中其他2例患者均发现存在相同突变。
图2：先证者和健康人SCA4A基因12号外显子测序结果
A：先证者SCN4A基因12号外显子存在1个杂合突变(c.GA，箭头所示)，导致号氨基酸由精氨酸突变为组氨酸(p.ArgHis)；B：正常人SCA4A基因12号外显子测序c.G(箭头所示)
病例2：患者，男，48岁，因“急性上呼吸道感染”在当地诊所输液治疗，在输液快结束时突然出现左侧肢体无力，但可行走，后逐渐加重，最后不能行走、左上肢不能持物，遂入我院急诊就诊，急查颅脑CT未见明显异常，拟“脑梗死可能”收住我科。
既往体健，否认“高血压、糖尿病”等病史，无嗜烟酒等。
查体：血压/70mmHg，心律齐，未闻及杂音，双肺呼吸声音清晰，未闻及干湿啰音，腹部未见明显异常；
神经系统查体：意识清楚，脑神经未见异常，左上肢肌力3级，左下肢肌力2级，右侧上、下肢肌力5级，左侧肢体肌张力稍低，右侧肢体肌张力正常，四肢痛温触觉检查正常，左侧肢体腱反射减弱，右侧肢体腱反射正常，双侧病理征未引出。
予以急查生化、生化离子，示血清钾为1.8mmol/L，心电图示窦性心律、T波轻度低平。
予以静脉补钾治疗，病情很快好转，大约经过3h后左侧肢体肌力恢复正常，再次复查血清钾为4.5mmol/L，心电图未发现明显异常。
生化全套及甲状腺功能检查正常，追问病史，患者在当地输液中输入的液体为10%葡萄糖ml，未加入氯化钾注射液。
本例患者以偏侧肢体无力为首要表现，但无脑神经受损定位体征及病理征，同时颅脑CT未发现异常，但血钾低于参考值，补钾后症状迅速消失。
故出院诊断为低钾型周期性瘫痪。经过随访1个月，患者病情未再复发。
甲基丙二酸尿症(MMA)亦称甲基丙二酸血症，是临床最常见的有机酸代谢障碍性疾病，系甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM)或异构酶(MCE)缺陷及其辅酶维生素B12代谢障碍所致。
目前文献报道的12种亚型中共检出13个致病基因，其中cblC型是国人主要亚型，系MMACHC基因突变导致甲基钴胺素和腺苷钴胺素代谢障碍，使体内甲基丙二酸和同型半胱氨酸蓄积，因此称为甲基丙二酸尿症合并高同型半胱氨酸血症。
该亚型具有高度表型变异性，根据发病年龄分为早发型(发病年龄≤1岁)和晚发型(发病年龄≥4岁)两种，晚发型较少见，临床表现复杂多样，多伴神经系统受累，部分伴其他系统受累，早期诊断、积极治疗者预后良好。
cblC型是国人甲基丙二酸尿症的主要表型。6年，Lerner-Ellis等确定cblC型编码基因MMACHC定位于染色体1p34.1，包括5个外显子，可读框(ORF)长度bp，编码包含个氨基酸的辅酶蛋白，主要功能是催化氰钴胺素还原脱氢并合成腺苷钴胺素和甲基钴胺素。
Lerner-Ellis等报告一携带c.GA和c.CA复合杂合突变的晚发型甲基丙二酸尿症cblC型家系，临床表型以智力下降为特征。
国内王珺等报告1例c.＿del和c.GA复合杂合突变致早发型甲基丙二酸尿症cblC型病例，推测移码突变和终止突变对蛋白质结构的影响较大且致病性较强，故临床表型早发并十分严重。
晚发型甲基丙二酸尿症cblC型(发病年龄≥4岁)病例临床较为少见，症状与体征复杂多样，大多数患者可伴有神经系统受累，部分伴其他系统受累。
3年，Roze等报告一家系中2例类似晚发型甲基丙二酸尿症cblC型患儿，1例表现为智力减退、精神异常伴双下肢无力，另1例则表现为脊髓亚急性联合变性(SCD)综合征。
复习既往文献报道的晚发型甲基丙二酸尿症cblC型病例，精神行为异常、进行性智力和运动功能减退是最为常见的临床表现，与早发型相比，晚发型患者发病隐匿，运动障碍症状与体征突出，智力障碍相对较轻，常伴有脊髓、周围神经系统、视神经、锥体外系等损害；脑电图提示广泛性大脑皮质损害，少数可见明显的样放电，发作症状表现为强直-阵挛发作、强直发作、阵挛发作和部分运动性发作；
MRI显示脑室周围白质异常，脑萎缩，脑室扩张，脊髓萎缩等异常；
病理改变以脑和脊髓多灶性脱髓鞘改变为特征，周围神经病变包括轴索变性、髓鞘变薄、神经纤维再生，提示慢性轴索病变或髓鞘和轴索混合性病变；
眼底成像可见视神经萎缩和视网膜色素变性，对疾病诊断有一定提示意义；
其他系统损害以血液系统最为常见，例如巨幼细胞贫血、血小板计数减少等，肾脏、骨骼、肝脏受累等也有报道。
甲基丙二酸尿症cblC型系由体内转钴胺素Ⅱ缺陷、肠道吸收维生素B12障碍和维生素B12代谢障碍，使甲基丙二酸和同型半胱氨酸蓄积而引起的全身多系统疾病。
血液中过表达的甲基丙二酸可以引起线粒体功能障碍、神经元凋亡、氧化应激、兴奋性毒性、神经细胞骨架磷酸化等，从而导致多系统、多脏器损害；
同型半胱氨酸水平升高可以引起磷酸化障碍、血管氧化应激和炎症反应、能量代谢障碍、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)过度激活、神经元凋亡、DNA损害等，导致神经、血管等多组织功能障碍，进而产生广泛性临床症状。
智力减退是晚发型甲基丙二酸尿症cblC型的常见症状，与同型半胱氨酸水平升高致神经元凋亡或坏死有关；
癫痫发作可能与NMDAR过度激活、γ-氨基丁酸(GABA)能神经元功能障碍、大脑皮质谷氨酸脱羧酶(GAD)代谢受抑制有关；
下肢显著的周围神经病变与同型半胱氨酸水平升高致有髓纤维脱髓鞘、轴突肿胀、间质水肿等有关。
甲基丙二酸尿症的治疗原则以减少毒性代谢产物生成并加速清除为主旨，常用药物包括：
(1)维生素B12，增强MMACHC基因突变致异常酶蛋白的活性，促进维生素B12代谢所需辅酶的合成。
(2)叶酸和甜菜碱，二者作为甲基供体，主要发挥激活同型半胱氨酸重甲基化旁路途径的作用。
(3)维生素B6，提供同型半胱氨酸转硫化的辅酶。
(4)左旋肉碱，预防肉碱缺乏，促进毒性代谢产物的清除。
多数学者认为，羟钴胺优于氰钴胺，肌肉注射或皮下注射优于口服，甲基丙二酸尿症患者的长期预后由疾病分型、发病年龄、诊断与治疗及时性、患者依从性和治疗药物有效性共同决定，尤其是晚发型甲基丙二酸尿症cblC型患儿的早期诊断与治疗尤为重要，可以延缓疾病进程，甚至完全逆转神经系统损害。
病例：女性，13岁。主因反应迟钝、行走不稳、间断性意识丧失且伴抽搐发作3年，于年5月12日至我院运动障碍与神经遗传病研究中心就诊。
3年前(10岁)患儿家人发现其反应迟钝、智力减退，学习成绩明显下降，并伴行走不稳、步态异常易跌倒，上楼或蹲起困难；
1年前(12岁)无明显诱因出现发作性意识丧失伴四肢抽搐、口唇发绀，每次发作时间为5～6min，可以自行缓解，共发作3次，之后不能回忆发作过程，上述精神行为异常呈进行性加重。
患儿为头胎首产，足月顺产，无窒息史和产伤史，10岁前生长发育正常，自幼不喜食肉类、蛋类、牛奶等。
父母非近亲婚配，身体健康，其妹有类似表现。
体格检查：神志清楚，表情呆滞，语速缓慢，计算力、理解力较差，简易智能状态检查量表(MMSE)评分19分，韦氏儿童智力量表第4版(WISC-Ⅳ)评分62分；脑神经检查无异常；双上肢肌力和肌张力正常，双下肢肌力4+级、肌张力增高，呈痉挛步态；双手快复轮替动作缓慢，双侧跟-膝-胫试验欠稳准，Romberg征阳性；双上肢腱反射对称引出，双下肢腱反射活跃；双侧病理征阳性。
实验室检查：血常规血红蛋白(Hb)g/L(～g/L)，血清叶酸和维生素B12于正常值范围，同型半胱氨酸62.50μmol/L(≤15μmol/L)；尿蛋白定量28.01mg/L(20mg/L)；尿液有机酸测定[气相色谱-串联质谱(GC-MS)法]甲基丙二酸水平55.80μmol/L(0.22～5.60μmol/L)。
头部MRI显示脑萎缩，双侧侧脑室旁白质呈轻度脱髓鞘改变(图1)。
脑电图提示前头部弥漫性慢波，偶见中波幅的棘慢复合波和重叠低波幅的复形慢波。分别采集患儿及其父母和其妹外周静脉血各5ml，采用外显子组测序技术检测个遗传代谢性疾病相关基因。
结果显示：患儿存在MMACHC基因外显子4c.GA和c.CA复合杂合突变[致病性证据参照美国医学遗传学和基因组学会(ACMG)分级为PS1+PS4+PM1+PM2+PM3+PP1+PP5和PVS1+PS1+PM2+PM3；PS，强证据；PM，中等证据；PP，支持证据；PVS，非常强证据]，其中c.GA源自其父，c.CA源自其母(图2)。
临床明确诊断：晚发型甲基丙二酸尿症cblC型。
予维生素Bmg/d、甲基四氢叶酸6mg/d、左卡尼汀1g/d肌肉注射，2周后改为口服维生素B12μg/次(3次/d)和左卡尼汀1g/d维持治疗，同时口服叶酸5mg/d、甜菜碱3g/d，预期疗程1年，并辅以低蛋白、高热量饮食。
治疗6个月后随访，智力基本恢复正常，可正常生活和学习，但遗留双下肢运动障碍、步态异常、跑跳困难；
实验室检查血尿常规、血清叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸、尿液有机酸于正常值范围；
脑电图未见癫痫样放电，偶见少量慢波，提示边缘状态；目前仍在随访中。
图1：家系先证者头部MRI显示脑萎缩，双侧侧脑室旁白质轻度脱髓鞘改变，1a横断面T2WI1b矢状位T1WI
图2：家系基因检测
2a先证者呈MMACHC基因外显子4c.GA和c.CA复合杂合突变(箭头所示)；2b先证者之妹存在相同突变(箭头所示)；2c先证者之父呈MMACHC基因c.GA突变(箭头所示)；2d先证者之母呈MMACHC基因c.CA突变(箭头所示)
脂质沉积性肌病(LSM)是一种常染色体隐性遗传病，以肌肉中异常的脂质沉积为其病理特征。
虽然进行了广泛的分子研究，但只有4种类型可遗传诊断为LSM，包括原发性肉碱缺乏症(PCD)、多种脂酰辅酶A缺乏症(MADD)、中性脂肪贮存伴鱼鳞病(NLSDI)和中性脂肪贮存性肌病(NLSDM)。
LSM是以脂质代谢异常引起的肌纤维中脂质积聚的疾病，生化发病机制常见于以下情况：
(1)当肉碱脂酰转移酶缺乏或者遭到破坏时，导致长链脂酰CoA不能进入线粒体，从而大量聚集于细胞中；
(2)脂肪酸β-氧化脱氢阶段过程中主要参与的酶有酰基辅酶A脱氢酶家族，是一系列以黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)为辅基的黄素蛋白酶，所以当脂质代谢过程中的酶缺乏时会影响肌纤维内的脂质代谢，最终导致异常增多的脂肪在肌纤维内堆积而引起肌病；
(3)由ETFDH基因编码的黄素蛋白ETF-QO蛋白功能障碍时，可导致氧化呼吸链中上游代谢产物聚集，降低脂肪酸的β-氧化，使各种链长度的脂酰肉碱在血中积聚，肌纤维出现大量无法代谢的脂肪滴。
脂质代谢通路中相关的酶或蛋白质的缺陷，导致脂肪酸代谢紊乱和细胞内脂肪沉积和细胞损伤，从而引起的复杂多样的临床表现，其中以肌肉受累最常见。
脂肪代谢性肌病是一种渐进性疾病，主要有两种表现形式，一种表现为进行性肌无力和运动不耐受，肌肉活检可见大量的脂滴沉积，即LSM；另一种表现为在运动、感染、寒冷、饥饿或某些药物(大剂量安定、丙戊酸盐等)等应激条件下，诱发反复发作性横纹肌溶解伴肌红蛋白尿，而肌肉活检没有或极少有脂肪沉积。
有文献表明大多数中国LSM患者的临床症状是由ETFDH基因突变所致轻度的MADD引起的。MADD患者线粒体中，由于电子转移黄素蛋白(ETF)或ETFDH基因缺陷，使黄素蛋白ETF-QO功能障碍，从而导致脂肪酸的β-氧化脱氢反应受损。
其临床类型可分为新生儿型和迟发型。新生儿型发病形式以低张力、肝肿大、非酮症低血糖和代谢性酸中毒为主，婴儿多于早期死亡。迟发型的发病形式表现为，在一定诱因条件下出现以近端肌群为主的肌无力，肌肉病理示脂质沉积，血清肌酸激酶常明显或轻度增高。
通过特定的检查，做出准确的诊断对于LSM的治疗至关重要，越来越多的证据表明：服用高剂量的肉碱可以明显改善PCD患者的病情。
而对于ETFDH突变引起的MADD，核黄素的治疗是有效的，因为核黄素为FAD的前体物质，当补充核黄素时可增加线粒体内FAD浓度，从而促进黄素蛋白与FAD结合，改善突变引起的蛋白与FAD的亲和力。
核黄素反应性LSM在临床上是一种可通过药物治疗的遗传性疾病，ETFDH是LSM主要的致病基因。对于那些无明显诱因出现下肢近端肢体无力，运动不耐受的患者，可以通过肌肉MRI，肌肉活检以及基因检测手段进行确诊，并且可以通过给予核黄素进行有效治疗。
病例：患者家系图如图1所示。病例1女，48岁，因“行走无力10年余”于-04-03医院。
10a前患者无明显诱因出现四肢无力、行走困难、头部抬举困难症状，自诉口服肌苷片、丹参药物后症状逐渐缓解。
3个月前无明显诱因出现双下肢无力，行走困难，感头重脚轻，心前区不适，伴双上肢逐渐出现无力症状，持物不稳，抬举稍困难、抬举后呈强制性仰位，余无特殊不适。
医院，查心肌酶谱示：肌红蛋白.2ng/mL(↑)，肌酸激酶同工酶13.46ng/mL，肌酸激酶ng/mL(↑)，乳酸脱氢酶U/L(↑)。
体格检查示神志清楚，精神可，脑神经检查未见明显异常，双上肢肌力5级，双下肢肌力4级，右侧轻瘫试验阳性，四肢腱反射正常(++)，双侧病理征阳性。
行胸片、心电图、心脏彩超、冠脉CTA未见明显异常。
双下肢近端肌肉MRI检查(图2)示：双侧臀部及双侧大腿后部肌群内可见短T、1长T2信号，其中右侧大腿后部肌群呈压脂稍高信号，提示：右侧大腿后部肌群轻度水肿，双侧臀部及双侧大腿后部肌群内脂肪沉积。
分析通过Sanger测序发现携带ETFDH基因c.AG的纯合突变和复合杂合突变的家庭成员具有LSM的相关表型，而仅携带ETFDH基因c.AG杂合突变或c.dupT杂合突变的家庭成员未表现出任何LSM相关临床症状。
在中国人群中已有ETFDH基因复合杂合突变和纯合突变致病的文献报道[2]。
c.AG(p.YC)变异为错义突变，在正常人群中携带频率极低，已有文献报道该位点变异与LSM相关，与我们报道中的患者情况相符；c.dupT为移码突变，可导致蛋白编码提前终止，为有害突变的可能性大，该位点在正常人群中携带频率极低，其致病性未见报道，临床意义未明。
推测病例1母亲携带有EFFDH基因c.AG杂合突变，该家系患者LSM的临床表现主要是由EFFDH基因的c.AG错义突变导致的，而c.dupT移码突变是否为LSM的致病性突变还有待进一步的研究。
图1：患者家系图
图2：病例下肢近端肌肉MRI
A：双侧臀部及双侧大腿后部肌群短T1像；B：双侧臀部及双侧大腿后部肌群长T2像；
图2：病例下肢近端肌肉MRI
C：双侧臀部及双侧大腿后部肌群压脂像，其中右侧大腿肌群压脂信号稍高
图3：病例左侧三角肌肌肉活检
A：HE染色(×)显示肌纤维轻度大小不一，少量肌纤维萎缩部分肌纤维可见多量小空泡；B：MGT染色(×)显示部分纤维胞浆内可见小空泡；C：ORO染色(×)显示胞浆内空泡呈红色；D：ATP染色(×)显示Ⅰ型、Ⅱ型肌纤维大致相等，两者镶嵌分布
治疗结果：患者诊断为“脂质沉积性肌病”，给予核黄素磷酸钠等神经营养剂治疗，嘱患者高碳水化合物，低脂肪、低蛋白饮食，一日多餐，适当锻炼。2周后3例患者病情迅速好转，运动症状得到显著改善，1个月后，下肢无力症状基本消失。由于编码酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)的基因突变，导致溶酶体内糖原分解障碍并广泛沉积全身各组织，心脏及骨骼肌为主要受累部位。该疾病为常染色体隐性方式遗传。临床表现是慢性进行性肢带肌无力，下肢重于上肢，骨盆带肌重于下肢近端肌，运动不耐受，逐渐出现呼吸肌受累(较特征性症状)。诊断主要根据家族史、临床表现、肌肉活检(大量肌纤维内嗜碱性空泡形成)、GAA活性检测和基因检测。近年采用rhGAA(MYOZYME，有效成分为GAA)治疗有效，但价格昂贵。根据Winkel等的研究表明，采用ERT越早，效果越好。目前全世界约有1例患者在使用。病例：23岁女性，主因“腹胀1w，加重伴憋气3d”就诊。患者于入院前1w无明显诱因出现腹胀、腹围增加，4d后加重，伴胸闷、憋气，不能平卧。外院查腹部B超提示：腹水(深度5.1cm)；心电图示：窦性心律，顺钟向转位，电轴右偏；超声心动示：右心增大(右房横径44mm，右室横径37mm)伴三尖瓣关闭不全，肺动脉高压(52mm-Hg)，左室射血分数69%，少量心包积液；胸片示：双下肺纹理增粗、模糊，心影略饱满。临床诊断为肺动脉高压，右心功能不全，给予利尿等治疗，症状一度好转，后又加重。为求进一步诊治收入我院心内科。入院当日患者神志清楚，无明显憋气，自行步入病房。查血气分析示：pH7.，PaOmmHg，PaCOmmHg，SpO%，提示Ⅱ型呼吸衰竭。予低流量吸氧、利尿及兴奋呼吸等治疗无效，患者PaCO2进行性升高，意识水平逐渐下降，复查血气分析示pH7.，POmmHg，PCO2mmHg，SpO%。遂立即给予气管插管，呼吸机辅助呼吸，0.5h后神志转清，复查血气分析恢复正常。此后患者病情稳定，复查超声心动示右心室大小及肺动脉压力均降至正常，腹部B超未见腹水，且呼吸机参数逐渐下调至可脱机水平，但拔管撤机后患者很快出现明显的呼吸费力，指尖氧饱和度迅速下降至70%以下，故再次予气管插管，呼吸机辅助呼吸。此后患者始终维持压力支持通气模式(压力支持8mmHg，吸入氧浓度30%)，多次尝试脱机均失败。为明确病因，进一步追问病史，发现患者3y前出现双下肢活动后易疲劳症状，缓慢加重，但不影响生活及工作；
6m前家人发现其睡眠中呼吸节律较慢，有张口呼吸及耸肩动作。
患者父母非近亲结婚，家族史阴性。
神经系统查体示：四肢近端肌力4级，远端5级，四肢肌容积显著减少，体质指数(BMI)13.7kg/m2。肌酶无异常。
干血片法检测患者外周血GAA酶活性为5.98pmol/punch/hr(0~40pmol/punch/hr)。
骨骼肌主要病理改变：为肌纤维内出现大量嗜碱性空泡，部分空泡内可见PAS深染物质沉积(见图1)，未见脂肪滴成分，空泡肌纤维累及两型，以Ⅱ型肌纤维为主，部分肌纤维内出现NSE深染物质沉积，上述病理改变提示GSDⅡ可能。
GAA基因分析显示：患者第16号外显子上存在c.GC突变，为已报道的致病性突变；第10号内含子存在c.+3_c.+6delAAGT缺失突变(见图2)，经逆转录PCR证实该突变可以导致mRNA上第10号外显子丢失，其编码的38个氨基酸(p.-)被跨越，产生截短蛋白(见图3)，进一步在例正常对照者中均未检测到该缺失突变。
图1：患者的骨骼肌病理结果
A：HE染色显示部分肌纤维内出现许多大小不等的空泡，残留网格状结构；B：PAS染色显示部分空泡肌纤维内糖原颗粒明显增多
图2：患者GAA基因测序分析
Fig2．A：PCＲ产物直接测序显示GAA基因第16外显子存在c．G＞C杂合突变；Fig2．B：第10号内含子存在c．+3_c．+6delAAGT缺失突变
图3：患者逆转录PCR产物电泳及测序分析
Fig3.A：将逆转录PCR产物进行琼脂糖凝胶电泳后出现2条大小不同的条带，分别为bp及bp；Fig3.B：测序分析显示bp的PCR产物中第9、10号外显子剪切无异常；Fig3.C：bp的产物中第10号外显子被跨越，其大小为bpM：Marker；C：正常对照；P：患者
本例患者青年发病，主要表现为严重呼吸功能障碍及轻度四肢近端无力，外周血白细胞GAA酶活性低于正常对照的30%，肌肉活检显示空泡性肌病，部分空泡内可见PAS深染物质沉积，故诊断为LOPD。
GAA基因检测显示患者存在c.GC及c.+3_c.+6delAAGT复合杂合突变，进一步从基因水平上确诊该病。结合其发病年龄，该患者属于成年型。
肢带型肌无力伴呼吸肌力弱是LOPD患者最常见的临床表型。
本例患者在疾病早期即出现了呼吸衰竭，而肢体运动功能相对保留，提示其呼吸肌受累较四肢骨骼肌更严重。
有研究表明，部分LOPD患者以呼吸困难为首发症状，发病数年后才丧失行走能力，甚至有个别患者可以通过使用便携式医院复诊。
由此可见，LOPD患者呼吸功能障碍突出。但是，也有部分患者首先出现肢体无力，坐轮椅10余年后方才需要使用呼吸机。
因此，LOPD患者在呼吸肌和骨骼肌受累的顺序方面存在很大异质性，其呼吸肌功能与四肢肌力之间无相关性。
Pompe患者的呼吸功能障碍主要表现为限制型通气障碍，以吸气肌无力突出，尤其是膈肌。
膈肌力弱首先表现为卧位肺活量较立位明显下降，导致夜间低通气及高碳酸血症，继而出现睡眠呼吸障碍、清晨头痛及白天睡眠过多等不适。
本例患者在就诊前有入睡后张口呼吸及耸肩等表现，提示当时已存在夜间呼吸困难，但未引起注意。随着疾病的进展，呼吸肌力逐渐下降，LOPD患者白天肺活量亦下降，出现低氧血症、肺心病及呼吸衰竭。
本患者在就诊时亦存在明确的肺动脉高压、右心功能不全及呼吸衰竭表现，其临床特点符合该病的发展规律。
虽然有文献报道LOPD患者存在肺静脉闭塞病(PVOD)，是导致肺高血压的原因，但本患者的肺动脉收缩压在纠正了低氧及高碳酸血症之后降至正常，故推测缺氧等可逆性因素在其肺高血压的形成过程中发挥了更大的作用。
脊柱强直综合征伴低体重是LOPD患者另一种常见的临床表型。本例患者仅有BMI过低，而没有脊柱强直表现。
LOPD患者出现BMI过低，推测可能与以下几种因素有关：疾病本身导致的吞咽困难、胃肠功能障碍、严重的肌肉萎缩及呼吸功能障碍。
因为长期的呼吸功能不全会导致体内能量的过度消耗，继而引起BMI明显下降，而给予酶替代治疗后，随着肌力的改善，患者BMI指数亦增加。
但也有文献报道酶替代治疗不能改善LOPD患者的BMI，并认为BMI过低是其预后不良的指标之一。
Fabry病又称α-半乳糖苷酶A缺乏病，年首先由英格兰的Andeson和德国的Fabry几乎同时报道，是一种X染色体连锁遗传的α-半乳糖苷酶缺乏性疾病。
该病比较罕见，常被延误诊断。据报道，Fabry病患者从出现症状到明确诊断，男性平均为12.5y，女性平均为13.1y。
Fabry病好发于男性，发病年龄多在儿童期和青少年期。
其发病机制是由于染色体Xq22上的基因突变或缺失，引起基因编码蛋白产物α-半乳糖苷酶A部分或全部缺乏，使三聚己糖神经酰胺(一种糖神经鞘脂)不能分解，进行性地在肾、心、血管壁和神经系统等组织细胞中堆积，继而引起多系统脏器的损害。
其典型临床表现为：弥漫性皮肤血管角质瘤、发作性肢体疼痛、角膜和晶状体混浊、视网膜动脉曲张及少汗症。
疾病的后期常出现肾脏、心脏和脑血管等多系统器官渐进性损害，多在40~50岁死于尿毒症或心血管并发症。
Fabry病的治疗：包括非特异性治疗和特异性治疗，非特异性治疗主要是对症处理，特异性治疗主要为酶替代治疗，即利用合成的α-半乳糖苷酶A替代体内缺陷的酶来进行治疗，可有效稳定患者肾功能，减轻肢端疼痛，改善心肌肥厚，从而提高患者的生活质量。
病例1：患者，男性，27岁，因“视物双影6d”于年9月1日入院。
患者入院前6d无明显诱因出现视物双影，视远及近物时均出现，呈上下排列。病程中偶有头痛。
门诊以“动眼神经麻痹”收入神经内科。
既往体健。
入院查体：左侧眼球内收不能，向外下斜视，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm，直、间接对光反射灵敏，余神经系统查体未见明显异常。
辅助检查：尿蛋白：3+，尿潜血：1+，24h尿蛋白：3.44g/24h↑(正常值：0.20g/24h)；血肌酐：63.6μmol/L，血尿素：2.11mmol/L，均正常；
腰穿：脑脊液压力：mmHg，葡萄糖：2.05mmol/L，白细胞数：23X/L，蛋白：0.67g/L，脑脊液免疫球蛋白IgG：68.00mg/L↑(0~34.0mg/L)；
ESR：70mm/1h；ANCA筛查阴性。
头部MRI示：左侧动眼神经核区异常信号(见图1、图2)；黑血序列显示双侧椎动脉颅内段、基底动脉、双侧大脑后动脉局部管壁略增厚，轻度强化(见图3)；
以上改变符合Fabry病表现。
给予患者七叶皂苷钠及改善循环、营养神经等药物治疗后，患者左眼症状消失后出院。
2m后复查MRI黑血序列，见基底动脉、双侧大脑后动脉异常强化消失(见图4)。
图1：MRI/Flair轴位见左侧动眼神经核区稍高信号
图2：MRI增强轴位可见病灶轻度强化
图3：黑血序列轴位+冠状位可见基底动脉、双侧大脑后动脉管壁增厚，轻度强化
图4：2m后复查MRI黑血序列见基底动脉、双侧大脑后动脉异常强化消失
本病的诊断主要依靠特征性组织病理改变、血液酶学检查、基因检测。
基因检测发现GLA基因c.CA(编码区第号核苷酸由C变为A)的核苷酸变异，该变异导致编译第号氨基酸Cys的密码子变为终止密码子(p.CysTer)，从而使肽链合成提前终止。根据以上检查结果可确诊为Fabry病。
本病例为青年男性，主要表现为中枢神经系统和肾脏损害，头部MRI可显示左侧动眼神经核区新发梗死灶，黑血序列显示基底动脉、双侧大脑后动脉管壁炎性改变，说明该患者此次发病为后循环受损，导致左侧动眼神经核区缺血坏死，产生左侧眼球内收不能，向外下斜视等临床表现。
脑血管损害发生的机制目前尚不明确，推测Gb3积聚于脑血管内皮细胞、平滑肌细胞导致血管壁病变，另外Gb3沉积导致氧化应激反应，一氧化氮信号传导通路障碍、脂代谢异常、高同型半胱氨酸血症等多因素可导致高白细胞黏着分子水平、血液高凝状态、血管功能紊乱、管壁扩张，最终导致血管闭塞和组织缺血，造成大脑局部血供减少，慢性脑白质缺血，葡萄糖代谢能力下降，皮质及皮质下N-乙酰乙酸减少，N-乙酰天冬氨酸异常，出现痴呆、脑梗死。
病例2：男性,31岁,因“发作性头晕、肢体无力6年,行走困难4年余”于年12月就诊。
患者自幼在运动后或气温升高时出现双足疼痛、四肢少汗,降温及停止运动后症状可缓解,间歇期无明显异常。
17岁时躯干出现针尖大小紫红色皮疹,出现左耳耳鸣。
6年前无明显诱因出现头晕、恶心,写字困难,右臂上举无力,行走时右下肢抬起困难,右眼视物不清,有暗点。此后每年反复发作头晕、恶心、肢体无力,病程中行走困难逐渐加重,1年前开始不能独立行走。
2个月前患者出现头部不自主抖动,间断性视物成双、双下肢水肿。
体格检查：神清,言语流利,额骨突出,嘴唇稍厚,头部可见静止性震颤,臀部、阴囊及腹股沟处出现对称分布的针尖大小角化性血管瘤。右眼视野缺损,痉挛步态,右侧肢体肌张力增高,四肢腱反射活跃,左侧掌颏反射阳性,双侧Babinski征阳性。双足针刺觉过敏。右手轮替动作笨拙,双侧指鼻不准确,跟膝胫试验不稳不准确。
辅助检查：血常规、血生化、糖耐量试验、甲状腺功能、免疫学检查均未见异常。尿常规+沉渣检查：尿蛋白+++；24h尿蛋白定量.5mg(正常0~)；尿肾功五项：尿微量白蛋白.9mg/L(0~20)、尿转铁蛋白20.3mg/L(0~5)、尿免疫球蛋白G19.7mg/L(0~17.5)、尿α1微球蛋白0mg/L(0~6)、尿α2巨球蛋白0.3mg/L(0~4)。
视野检查示：右眼鼻侧及颞上缺损,左眼鼻上缺损；
OCT示：右眼视网膜纤维层及神经节细胞层变薄。
头颅MRI示：双侧小脑半球、脑干、双侧基底节及丘脑、右额多发斑点状低密度影,部分边缘清楚；脑干及双侧桥臂体积小,小脑脑沟变宽,幕上脑室扩大,脑沟裂池加深变宽(图1A,B)。
交感皮肤反应：四肢交感神经功能障碍。感觉神经定量检测示双侧拇趾近端、小指外侧感觉过敏,无髓鞘及薄髓鞘感觉神经纤维功能受损。
家族成员：家系调查结果见图2。Ⅰ1,75岁时死于脑出血。Ⅰ2,85岁,患有白内障及风湿性关节炎。Ⅱ3,56岁,自幼手脚少汗,高血压8年,于年及年发作头晕、恶心,双下肢无力行走不能,认知功能下降；头颅MRI示桥臂、基底节长T1长T2信号(图1C,D)。Ⅲ6,26岁,自幼手脚少汗,双侧臀部对称分布的针尖大小角化性血管瘤,23岁时出现头晕,行走困难,尿急；头颅MRI显示脑桥、半卵圆中心T1长T2信号(图1E,F)。Ⅳ1,出现脑瘫。图1：先证者及其母亲、弟弟头颅MRI资料
皮肤活检病理学改变：超薄切片电镜检查发现先证者真皮层内见血管结构,血管内皮细胞增生,管腔狭窄,血管内皮细胞及周细胞内可见大量次级溶酶体结构,次级溶酶体内似有指纹结构(图3)。
血浆α-galA酶活性：先证者血浆α-半乳糖苷酶A活性测定结果为0.8nmol/(g·min)[参考区间24.5nmol/(g·min)]。
α-galA基因检测结果：先证者及其弟弟均存在c.TG(胸腺嘧啶鸟嘌呤),p.NK(天冬氨酸赖氨酸)半合子突变(X染色体纯合突变),其母存在c.TG,p.NK杂合突变(图4)。
图2：患者家系谱
图3：先证者皮肤血管电镜改变
图4：Fabry病家系GLA基因检测一代测序验证结果
共济失调伴选择性维生素E(VitE)缺乏症(AVED)为一种常染色体隐性遗传病，又称家族性单纯VitE缺乏症(FIVE)。
其临床特征为共济失调，腱反射减弱或消失，深感觉障碍，构音障碍及VitE缺乏。
因其临床表现与Friedreich共济失调(FRDA)很相似，曾被误认为FRDA的临床变异型，在诊断时易被混淆。
目前已知本病为α-生育酚(VitE的主要形式)转运蛋白(α-TTP)的基因一系列突变导致α-TTP的转运功能障碍，引起VitE在血及组织中浓度下降，从而引发一系列神经系统及其他组织的损伤。
该基因已定位于8q13.1~13.3，证实其与FRDA(定位于9q13~21.1)为两种不同的疾病。
相比Friedreich共济失调,AVED患者大多临床症状较轻，心肌病变较少，未发现糖尿病或糖耐量异常以及骨骼畸形，血清维生素E测定含量明显降低。补充维生素E可延缓本病的进展，减轻小脑性共济失调症状。
吡多醇依赖性癫痫又可以称为维生素B6(VitB6)依赖性癫痫，是一种能引起新生儿顽固性癫痫的分子背景仍不十分清楚的常染色体隐性遗传疾病。
患者表现为对常规抗癫痫药物不敏感，癫痫反复发作，在静脉给予吡多醇后癫痫发作可以得到控制。
16岁以下儿童患病率为1/~1/00。确诊主要依靠吡多醇实验性治疗有效和撤药后癫痫发作仍可再被吡多醇控制。
年Hunt等首次报道吡多醇依赖性癫痫，为1例女性患儿出生3h发生抽搐且意识丧失，出生5d表现为全身性抽搐，在肌肉注射复合维生素后可以控制癫痫发作。
自首次发现此病至今已有50余年，对于本病的了解也在逐渐深入。
吡多醇依赖性癫痫的典型表现是患儿出生后数小时内即发生顽固性癫痫，表现为常规抗癫痫药物无法控制癫痫发作，而在胃肠外给予吡多醇可迅速控制癫痫发作。
吡多醇依赖性癫痫的典型发作类型为长时程全身强直阵挛性癫痫逐渐发展为癫痫持续状态。
也有多种其他发作类型，包括微小发作癫痫、局灶性和全身性癫痫、失张力癫痫、肌阵挛性癫痫等。外部刺激常可诱发癫痫发作。
常见的相关临床表现包括：癫痫发作前几小时出现坐立不安，烦躁和呕吐。新生儿癫痫发作前还可表现为暂时的张力减退或进食不佳，同时可观察到异常的Apgar评分和脐血气异常。约10%早期发病患儿被误诊为新生儿缺血缺氧性脑病。
癫痫发作开始于新生儿期之后的非典型患儿被称为“新生儿期后吡多醇依赖性癫痫”。
迟发性癫痫发作类型比早发型难以预计，为泛发的强直阵挛性发作或者单纯阵挛性发作。也有局灶性癫痫发作伴随或者未伴随继发性泛化的报道。
到目前为止，迟发型首次发病年龄最大者8岁，该患儿发病前运动精神发育正常，无家族神经发育和代谢性疾病史。
吡哆醇依赖性癫痫的非典型表现包括：
(1)癫痫发作最初对抗惊厥药有效，最终发展为难治性癫痫。
(2)成功停用控制新生儿惊厥的苯巴比妥6周后，再发VitB6依赖性癫痫。
(3)癫痫发作间期延长到5.5个月，但停用VitB6后又出现癫痫发作。
(4)生后8个月最初用VitB6治疗癫痫发作无效，但随后应用VitB6可以成功控制癫痫发作。
由于吡多醇依赖性癫痫存在多种非典型表现，出生后18个月内发生耐药性癫痫发作的婴幼儿应怀疑此病。
辅助检查：研究发现哌可酸(PA)和a-氨基已二酸半醛(α-AASA)在尿、血浆和脑脊液中都显著升高，并可作为吡多醇依赖性癫痫的诊断性生物标志物。
由于ALDH7A1基因缺陷，PA浓度在治疗前可达到正常值的4~5倍，吡多醇治疗后仍然可有1.5~3.0倍的轻度上升。
AASA是ALDH7A1基因缺陷的特有标志，而PA在肝脏疾病和过氧化物酶缺陷性疾病，如脑-肝-肾综合征中，也会继发性升高，是非特异性标志。
尿中α-AASA浓度测定被认为是一种无创性的诊断手段，可避免利用撤除吡多醇治疗的诊断方式对患者带来的危险性。
但并不是所有患者的α-AASA浓度都升高，只在AASA脱氢酶缺乏而致的吡多醇依赖性癫痫的患者中有升高表现。
神经影像学：Alkan等发现，磁共振波谱法可以发现吡多醇依赖性癫痫的特征性代谢特点，即额叶和顶枕叶皮质的天冬氨酸/肌酸(NAA/CR)比率下降，提示神经元的死亡。
由此可见包括磁共振波谱法在内的神经影像学检查，可以评估脑磁共振成像(MRI)正常的吡多醇依赖性癫痫患者脑实质改变。
Gospe等报道2例吡多醇依赖患者的MRI，检查结果发现，患者有进行性脑室扩张和皮质与皮质下白质萎缩，证明未治疗的吡多醇依赖性癫痫发作与进行性脑萎缩有关。
至今仍无广泛一致的吡多醇依赖性癫痫的脑电图和MRI确诊依据。吡多醇依赖性癫痫患者异常的脑电图和MRI表现等可能由延迟诊断和脑中谷氨酸水平上升造成，而不是疾病本身造成。
诊断：吡多醇依赖性癫痫是一种临床少见疾病，至今发现不足例。其临床表现差异大，疗效也易发生变化，诊断比较困难，因此实际病例数可能多于现有的病例报道数量。
诊断吡多醇依赖性癫痫一直依靠“常规抗癫痫药物抵抗而可被非口服吡多醇终止，且撤药后发生的癫痫仍可被吡多醇终止”的标准。
但在实际治疗过程中，撤药会致癫痫反复发作，所以患者多数不同意撤药，故造成确诊困难。
尿中α-AASA和PA测量可以作为一种简单的确诊方式。ALDH7A1基因分析也为临床提供了一种产前诊断方式。
除了实验室检查之外，神经影像学资料、脑电图、同胞患有吡多醇依赖性癫痫或者死于癫痫持续状态的家族史等都有助于此病诊断。
治疗剂量和预后：对于VitB6治疗剂量，目前尚无统一意见，学者们推荐若VitB6可以控制癫痫发作，则患儿应每日25~mg/d口服吡多醇，并且接着停用所有抗癫痫药物。患儿需终生服用吡多醇治疗。
不同患者的治疗剂量具有个体差异性，一些癫痫发作在很小剂量就得到控制，然而其他人需要更高剂量。
合并胃肠炎或发热性呼吸道感染等急性疾病患者每日吡多醇剂量可加倍。最大推荐剂量是mg/d。大剂量吡多醇的副反应为可逆性周围感觉神经病变。
Plecko等研究指出，早期给予纯合ALDH7A1变异的两个同胞患儿高剂量吡多醇治疗有利于患儿认知水平的改善。
病例：患儿，女，78d，因“间断抽搐1月”于年4月14日入院。生后48d出现抽搐，表现为头偏向一侧、双眼凝视、右侧上肢抖动，每次持续1-3min，当日共发作3次，医院，做脑电图未见异常(期间无临床发作)，头颅CT提示缺氧性改变，尿有机酸分析示乳糖血症伴半乳糖增高，血乳酸、电解质、血氨及串联质谱分析未见异常，住院治疗5d，具体用药不详，未再抽搐。
76d时再发抽搐2次，表现同前，每次持续约1min缓解，无发热、呕吐，发作间期精神可，遂入我院。
患儿系G1P1，足月因胎心慢剖宫产娩出，生后哭声可，Apgar评分不详，出生体重3.3kg，生后因新生儿缺氧医院NICU住院12d。
入院查体：发育明显落后，无注视和追视，抬头相当于1月龄，短暂竖头，前囟平软，病理征阴性，四肢肌张力正常。
诊断：1.抽搐原因待查：癫痫?电解质紊乱?2.脑损伤综合征。
入院后查血生化、眼底筛查未见异常，听力检查轻度异常，头颅MRI示脑质外积液，先后2次24h动态脑电图(AEEG)未见异常(期间无发作)，根据患儿既往发作形式(家属手机录像)，诊断为癫痫，给予静滴吡哆醇(每日15mg/kg)及口服左乙拉西坦(每日20mg/kg)等治疗，第4d发作停止，住院2W出院，院外继续口服LEV。
出院10d再次出现频繁抽搐，第2次入我院，入院当天做AEEG发作同步可见局灶性放电，将LEV加量至每日35mg/kg，同时静滴吡哆醇(每日15mg/kg)，第2d发作停止，共住院2W，出院后再次停用吡哆醇，继续原量口服LEV。
出院13d患儿因再次出现频繁抽搐而第3次入院，给予静滴吡哆醇(每日15mg/kg)后抽搐控制，临床诊断PDE。病情稳定1月后逐渐减停LEV，继续口服吡哆醇(每日10mg/kg)，后未再发作。
临床诊断后进一步行基因检查，患儿为ALDH7A1基因c.+1GT及c.+5GA的复合杂合突变(见图1)，其父为c.+1GT杂合突变，其母为c.+5GA杂合突变，符合常染色体隐性遗传特征。
现2岁3月，双手动作灵活，走路无异常，双足跳力量稍弱，会说2-3个字，理解能力较同龄儿稍落后。
图1：患儿ALDH7A1基因测序图
硫铵素也称为维生素B1，其活性形式硫铵素焦磷酸是体内许多能量代谢相关酶如：α-酮酸脱氢酶复合物（参与线粒体能量代谢）、转羟乙醛酶（参与戊糖磷酸化通路）、2-羟酰基辅酶A裂解酶（参与过氧化物酶体α-氧化）的辅酶。生物素和硫铵素协同在细胞能量代谢中发挥重要作用。
生物素-硫铵素反应性基底节病（BTBGD）年由沙特阿拉伯的Ozand等首先报道，该病主要表现为肌张力障碍和对称性基底节区病变，急性期对生物素和硫胺素治疗反应良好。
临床表现：BTBGD常在幼年起病，平均发病年龄5-7岁，目前报道最小发病年龄为1个月，最大发病年龄为20岁。男女均可患病。患者的智能通常不受影响，但少数病情严重者也可伴有轻度认知功能障碍。BTBGD通常由发热、轻度外伤或手术所诱发。该病的主要症状包括意识改变、癫痫发作、锥体外系损害和锥体束损害的症状等。
1.意识改变：部分患者可伴有意识状态的改变，困倦嗜睡，随着病情的进展，患者可出现昏迷并最终死亡。
2.癫痫发作：主要为单纯部分性发作或全面性发作，抗癫痫药物治疗效果良好，多数患者应用一种抗癫痫药物即可有效的控制发作。
3.锥体外系症状：主要表现为共济失调、肌张力障碍和构音障碍，部分患者查体可见齿轮样肌张力增高。
4.锥体束症状：中枢性面瘫、眼外肌麻痹、偏瘫等。随着病情的进展，患者可逐渐出现四肢瘫痪，查体可见腱反射亢进、踝阵挛、髌阵挛和Babinski征阳性等。
除了上述常见的临床表现外，有学者报道了部分患者儿童时期出现自闭症的临床表现，部分患者成年后出现抑郁症状，这些症状是BTBGD的临床表现之一还是BTBGD的共患病还需要进一步的研究。
影像学检查：目前已报道的所有BTBGD患者均有影像学上双侧基底节区对称性的T2加权像和FLAIR像高信号，尤以尾状核头和壳核为著。
在急性期，幕上和幕下的皮质和脑干也可同时受累，但白质较少受累或不受累。
急性期的病理改变常为血管源性水肿，如果给予及时的治疗，这些影像学改变可部分或完全消失。未经治疗或治疗不及时的慢性期患者，可出现受累部位的神经元坏死和胶质细胞增生，脑组织萎缩，脑室增大。
目前仅有报道一例BTBGD患者累及了颈髓，该患者颈椎MRI显示颈髓C3-C7水平肿胀，T2加权像显示高信号。
由于目前对BTBGD的脑外影像学表现报道极少，BTBGD的脑外影像学表现还需要进一步的研究。
实验室检查：由于BTBGD病因为细胞内硫铵素缺乏，因此患者血清生物素、硫铵素浓度正常。
除部分患者急性期血清乳酸浓度增高和颅内压轻度增高外，目前报道病例未发现肝功能、肾功能、血脂、脑脊液等临床常规检查的异常。
医院神经内科根据目前国际已报道的病例特点，结合目前对该疾病临床表现和发病机制认识，经过多次的讨论和修改，最终达成共识并提出BTBGD“医院”诊断标准：
青少年亚急性起病；
癫痫发作；
肌张力障碍；
共济失调；
家族中有类似症状患者或患者为近亲婚生子女；
头MRI可见双侧尾状核头和壳核异常信号；
不能用其他疾病更好的解释；
基因学检查证实SLC19A3基因的纯合或杂合突变。
当患者符合A-E的任意两项，且符合F和G时应高度怀疑BTBGD，诊断为可能的BTBGD。当患者基因学检查符合H即可确诊BTBGD。
治疗及预后：生物素和硫铵素的最佳治疗剂量目前仍不明确，常用的剂量包括急性期应用生物素（2-10mg/kg/d）和硫铵素（20mg/kg/d或-mg/d），由于生物素和硫铵素均为水溶性维生素，疾病急性期可酌情增加剂量使用。患者急性期治疗症状明显缓解后需要终身应用生物素和硫铵素小剂量替代治疗。
其他的治疗包括对肌张力障碍、癫痫等症状的对症支持和康复治疗。
病例1：11岁男孩，新发全面性强直-阵挛癫痫和脑病。MRI提示双侧纹状体T2高信号和水肿，双侧丘脑和额叶皮质T2高信号（图1）。
患者接受生物素和核黄素治疗，并通过SLC19A3基因分析确诊为生物素反应性基底节病。
3年后，复查MRI提示病灶消失（图2）。
生物素反应性基底节病是一种与SLC19A3基因（编码硫胺素转运体）突变有关的常染色体隐性疾病。表现为不明原因脑病的儿童，影像学上可见尾状核头和壳核水肿以及T2高信号，高度提示本病的诊断。
（图1：黑水像提示双侧尾状核头、基底节区[苍白球相对不受累]以及额叶皮层水肿及高信号）
（图2：治疗后3年复查MRI，黑水像提示先前病灶几乎完全消失）
病例2：15岁印度女孩表现为吞咽困难，口咽肌张力障碍样运动，反射活跃和直线行走不稳数年。
MRI提示纹状体T2WI高信号（图1）。治疗后2月和2年复查影像学提示纹状体高信号明显好转，遗留囊性破坏（图2）。肌肉活检未见异常。
遗传学检测证实生物素反应性基底节病，继发于SLC19A3硫胺素转运体基因突变，常见于中东和印度患者。
如果不治疗，可进展为肌张力障碍，四肢轻瘫，甚至昏迷。生物素和硫胺素治疗可明显改善患者临床症状。
（图1：起病时FLAIR[A]和T2WI[B]可见较对称的纹状体高信号以及左侧尾状核头囊样变）
（图2：生物素和硫胺素治疗2月后[A-B]和2年后[C-D]的FLAIR和T2WI可见对称性纹状体高信号，较之前比明显好转，但残留一些小的囊性破坏[箭]）
脑腱黄瘤病(CTX)又称胆甾烷醇增多症，是一种较为罕见的常染色体隐性遗传脂质沉积病，由线粒体酶胆固醇27-羟化酶(CYP27A1)缺乏所致。
世界各地均有散发病例，集中在荷兰、意大利及以色列等地区，该病主要发生于犹太人和摩洛哥人，摩洛哥地区犹太人群中CTX发病率为1∶。
在我国CTX的发病率低，且个体差异大，可在幼儿期、青少年期、中年期起病，临床特征表现有进行性共济失调、痴呆、白内障、跟腱黄瘤等。
CTX可分为原发性和继发性，原发性可出现有家族史和散发，继发性多由糖尿病或肿瘤及其他疾病导致脂代谢障碍。有学者于年发现CTX可损害周围神经。
CTX皮损为黄色或橙黄色的斑丘疹或结节，以跟腱处最为常见，神经组织活检中可见大量胆固醇沉积，可伴有髓神经纤维髓鞘脱失。
目前，在我国有关CTX的报道较少，行病理检查均可见组织内大量胆固醇结晶沉积，为CTX病理检查特征表现。
但病理改变及其程度存在较大的个体差异，其中周围神经的病理表现可分为轴索型、髓鞘型及混合型3大类。
CTX病程较长，进展缓慢，由肌痉挛逐渐进展为肌肉萎缩，较多患者在中年期死于并发症。
Pilo-de-la-Fuente等研究发现，CTX患者的临床诊断周期平均为19年；
张亮亮等分析我国现有CTX病例，计算出我国CTX诊断周期约为19.6年。
导致CTX诊断周期较长的原因为其首发症状个体差异大，疾病涉及多个系统，且发病率低，属罕见病，相关报道较少，极易误诊、漏诊
因此，患者若出现痴呆、白内障、跟腱黄瘤等，临床医生在诊断时应根据患者神经皮肤症状，进行全面的神经系统检查；
在病理检查发现有大量胆固醇结晶时，应高度怀疑CTX，并行基因检测辅助确诊。
CTX是位于常染色体2q33-qter的CYP27A1基因突变所致，包括纯合突变和复合杂合性突变。
且至今为止，CYP27A1是唯一被发现的CTX的致病基因，它有9个外显子，由个核苷酸编码为个氨基酸，其中基因突变最常见的位点是p.RC。
由CYP27A1基因突变导致不同组织出现胆固醇代谢异常，周围神经因含丰富胆固醇常被累及。
在晶状体、脑、肌腱、骨骼等多个系统中存在着胆固醇、胆甾烷醇的异常堆积。
Cali等于年首次检测出CTX与CYP27A1基因突变有关，而CYP27A1基因的结构于年被阐明。
我国目前报告的CTX患者行基因检测均可见CYP27A1基因突变，且1号、2号和5号外显子突变较多。
早期诊断是改善CTX患者预后最关键的因素，早期确诊后应用鹅去氧胆酸治疗可防止病情进展，明显改善临床症状，提高患者生活质量
病例：患者女性，43岁。因“渐进性视物模糊、智能减退、活动困难38年”于年8月21日入院。
患者5岁时开始出现视物模糊，学习困难，不愿与旁人交流，伴有四肢僵直、双手活动困难，精细运动完成差，走路不稳，期间反复出现发作性四肢抽搐，意识模糊，每次发作数分钟，曾于外院诊断为“流行性乙型脑炎”，经治疗后仍有学习、行走及动作困难，症状逐渐加重。
年5月家人发现其双足后跟上方有多个硬块，无疼痛，医院就诊。
患者14岁月经初潮，适龄结婚，育有一子，配偶及其子体健。父母非近亲婚配，无家族遗传病史(家族成员未进行基因检测，见图1)。
入院查体：神志清楚，痴呆貌，反应迟钝，对答欠切题，记忆力及计算力下降；视力下降，双瞳孔等大等圆，直径3.0mm，对光反应灵敏；右侧鼻唇沟浅，伸舌偏右；皮肤黏膜无异常。
心、肺无阳性体征发现，腹软，肝脾肋下未触及；
四肢肌力Ⅴ级，肌张力折刀样增高，双上肢腱反射正常，双下肢腱反射活跃，双侧病理征阳性，指鼻欠稳准，跟膝胫试验完成差，闭目难立征阳性(+)；
高足弓，左足后跟上方可触及一5cm×1.5cm梭形肿块，右足后跟上方可触及一1cm×1cm类圆形肿块。
患者平素身体健康状况尚可，无高血压、糖尿病、冠心病等病史，无食物及药物过敏史。
图1：CTX患者家系家谱图
入院查尿常规提示白细胞.40个/μL，红细胞30.80个/μL，潜血阳性(3+)，白细胞阳性(3+)；生化检查提示钾3.2mmol/L，前白蛋白mg/L，尿酸μmol/L，白蛋白38.0g/L，三酰甘油0.49mmol/L；
大便检查、凝血功能、血常规等均未见异常。
于局部麻醉下行左足包块活检术，病理检查提示足跟部纤维结节内大量胆固醇晶体沉积，伴组织细胞增生，考虑为反应性增生病变，见图2。
图2：患者左足包块组织病理检查(苏木精-伊红染色，×)
注：红色箭头为胆固醇结晶
入院查胸部正位片提示心影饱满。
颅脑MRI提示：
(1)脑内少许腔隙性脑梗塞；
(2)双侧小脑半球对称性异常信号，代谢性病变所致(可能)；
(3)脑室系统稍扩张，脑室旁脱髓鞘改变；
(4)双侧中耳乳突炎。
脑电图提示中-重度异常。
眼科会诊提示右眼白内障，左眼晶体脱位，左眼视神经萎缩。
简易智力状态检查(MMSE)5分。
行基因检测分析，结果提示CYP27A1基因c.-del(编码区第_号核苷酸缺失)的杂合核苷酸变异，该变异导致从第号氨基酸(脯氨酸)开始的氨基酸合成发生改变，并在改变后的第16个氨基酸终止，为移码变异;c.+3GC(编码区第号核苷酸后内含子中第3位核苷酸由G变为C)的杂合核苷酸变异，为剪切变异，见图3～4。
结合患者症状、查体及辅助检查结果，诊断为CTX
图3：c._del变异的测序峰图
注：红色箭头为突变位点
图4：c.+3GC变异的测序峰图
注：红色箭头为突变位点
病例2：39岁既往体健男性，表现为隐匿进展的下肢感觉异常和逐渐加重的步态和平衡障碍。
MRI提示累及丘脑、中脑、齿状核和邻近深部小脑白质的T2高信号，符和脑腱黄瘤病（CTX）的特征（图）。
MRS提示位于0.9和1.3ppm的典型脂质峰，血清学检测提示甾醇27羟化酶缺乏，证实该诊断。
CTX是一种罕见的脂质沉积病，有独特的临床和影像学表现，如尽早开始有效治疗则预后较好，可见提高对本病的认识并早期识别很重要。
（图：A-B：T2WI；C-D：FLAIR；可见丘脑、中脑、齿状核和深部小脑白质高信号；E：MRI可见0.9和1.3ppm处典型脂质峰）
瓜氨酸血症(citrullinemia)是由于血氨合成尿素异常，引起血瓜氨酸浓度显著升高，是一种尿素循环障碍性疾病，属于常染色体隐性遗传。
瓜氨酸血症包括两种类型：瓜氨酸血症Ⅰ型(citrullinemiatypeⅠ)和瓜氨酸血症Ⅱ型(citrullinemiatypeⅡ)，分别是由9号染色体上的ASS1基因和7号染色体上的SLC25A13基因纯合子或复合杂合突变引起的。
其发病率极低，我国发病率大约为1/。
临床表现
1.瓜氨酸血症Ⅰ型
瓜氨酸血症Ⅰ型，也称为典型瓜氨酸血症。发病时间差异较大，可在生后数天发病，也可在儿童期后成年期发病。
在婴儿期，一般症状主要表现喂食欠佳、呕吐、嗜睡、焦躁不安、呼吸急促等，病情变化快，可以出现严重神经系统症状。
在儿童或成人时期，临床症状不明显，甚至无异常。
2.瓜氨酸血症Ⅱ型
瓜氨酸血症Ⅱ型主要是由于体内希特林（Citrin）蛋白功能缺乏所引起，可以细分为新生儿期发作型及成人期发作型。新生儿期发作型主要临床表现在出生1-5个月出现胆汁淤积性黄疸，肝脏功能异常，伴发多种高氨基酸血症、半乳糖血症及脂肪肝等症状。严重者可出现生长迟缓、异常出血、贫血、低血糖、肝脏肿大，甚至肝衰竭。
治疗
1.瓜氨酸血症Ⅰ型
特殊药物干预，促进血氨排出，降低血氨浓度。无法以药物降低过高的血氨时，可进行血液透析。其他包括饮食干预，限制蛋白质摄取，给予特殊奶粉补充等，应定期监测血氨。
2.瓜氨酸血症Ⅱ型
多数新生儿期发作型患者，补充脂溶性维生素及无乳糖并富含中链脂肪(MCT)的特殊奶粉，一般需要治疗12个月，能有效改善症状。极少数患者无须特殊治疗，症状也能逐渐改善。成人期发作型患者可采用肝脏移植治疗，减少高氨血症发生，纠正氨基酸代谢异常。
病例：患者男性，23岁，在读大学生，主因“反复精神行为异常1年余”于年12月9日入我院。
患者于年7月开始无明显诱因反复出现精神行为异常，表现为躁动不安、胡言乱语、脱衣服等异常行为，发作前常有失眠、双手不自主震颤等症状。
发病1个月余查血生化提示：ALTU/L（1-40U/L），AST89U/L（1-37U/L），总胆红素39.2μmol/L（2.0-20.0μmol/L），直接胆红素17.00μmol/L（1.71-7.00μmol/L），血清铜7.5μmol/L（11.0-24.0μmol/L），脑脊液常规、脑脊液生化、乙型肝炎两对半（乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗体、乙型肝炎e抗原、乙型肝炎e抗体、乙型肝炎核心抗体）、头颅CT平扫、甲状腺功能等检查未见异常。
年9月查血生化提示：ALTU/L，ASTU/L，血清铜蓝蛋白mg/L（正常值-mg/L），血清铜9.0μmol/L（正常值11.0-24.0μmol/L）。
头颅MRI提示双侧侧脑室前后角旁异常信号灶，考虑白质脱髓鞘改变。
肝脏B型超声提示：肝实质回声增高，上腹部CT提示脂肪肝，门静脉、胆囊、脾脏及肾脏等检查均未见异常。
24h动态脑电图提示：偶见大慢波呈节律性或长时程发放，外院诊断为“肝豆状核变性”，予以青霉胺mg口服，每日3次驱铜治疗9个月后，上述症状仍反复发作。
驱铜治疗期间多次复查血生化，ALT45-71U/L，AST40-90U/L，并先后4次复查血清铜蓝蛋白，分别为、、、mg/L。
年5月10日患者再次无明显诱因出现发作性精神行为异常，外院仍考虑为“肝豆状核变性”，予以驱铜、护肝、营养神经等治疗7d后好转并出院。
出院4d后再次出现精神行为异常，伴高热、视力模糊、意识障碍，体检呈深昏迷状态，查血氨.4μmol/L（9.0-33.0μmol/L）。
头颅MRI提示双侧大脑半球皮质呈急性脑水肿期改变，以双侧额叶内侧及岛叶为主；双侧尾状核异常信号改变（图1）。
会诊后怀疑“瓜氨酸血症”，查血瓜氨酸.2μmol/L（5.5-45.0μmol/L）。
并采集患者外周血进行ATP7B及SLC25A13基因测序，结果提示SLC25A13c.-delGTATp.（Metfs）纯合致病突变，诊断为“成人II型瓜氨酸血症”，予以降血氨（具体不详）治疗。
2周后上述症状缓解，查血氨55.9μmol/L，遂办理出院。
出院后患者自行停药，改服中药治疗（具体不详）。偶有胡言乱语等症状发作，次日可自行恢复正常，未予特殊处理，未定期监测血氨。
年12月患者为进一步治疗至我院就诊，自诉近1年来体重减轻约3kg。既往有转氨酶升高病史10余年，未予重视。平素挑食，喜食肉类、豆类、坚果类食物，形体消瘦。
父母非近亲结婚，但来自邻近的乡镇。
神经系统检查：远、近记忆力及计算力明显减退；双侧关节运动觉、图形觉减退，左下肢踝背屈肌力Ⅳ＋级，双上肢Rossolimo征（＋），四肢腱反射亢进，双侧踝阵挛阳性。MMSE评分为16分，查血生化提示ALT90U/L，ASTU/L，甘油三酯3.89mmol/L（0.33-1.70mmol/L），血氨μmol/L，血清铜蓝蛋白14.0mg/dl，考虑为“成人II型瓜氨酸血症”，予以精氨酸15g+0.9％氯化钠溶液ml每日1次静脉滴注降血氨治疗，并嘱患者高蛋白高脂肪低碳水化合物饮食。
入院3d后复查ALT76U/L，AST76U/L，血氨54μmol/L。
头颅MRI提示双侧额、枕叶脑实质及双侧侧脑室旁脑白质异常信号，T1WI呈低信号，T2WI及T2FLAIR呈高信号（图2）。
入院5d后再次复查ALT90U/L，AST98U/L，血氨68μmol/L，患者父母基因检测结果回报均检测到携带SLC25A13c.-delGTATp.（Metfs）突变（图3）。
患者及其家属决定暂不行肝移植手术，入院5d后出院，出院后继续予以精氨酸降血氨治疗，并嘱患者高蛋白高脂肪低碳水化合物饮食。
本例患者自发病17个月起予以精氨酸治疗，持续随访2年期间未再发作精神行为异常，神经系统体检未见异常，转氨酶及血氨均维持在正常范围内，肝脏B超正常，头颅MRI可见双侧大脑半球多发病灶较前明显缩小，提示精氨酸有治疗效果并有效改善CTLN2的预后。
共济失调伴选择性维生素E(VitE)缺乏症(AVED)为一种常染色体隐性遗传病，又称家族性单纯VitE缺乏症(FIVE)，其临床特征为共济失调，腱反射减弱或消失，深感觉障碍，构音障碍及VitE缺乏。
因其临床表现与Friedreich共济失调(FRDA)很相似，曾被误认为FRDA的临床变异型，在诊断时易被混淆。
目前已知本病为α-生育酚(VitE的主要形式)转运蛋白(α-TTP)的基因一系列突变导致α-TTP的转运功能障碍，引起VitE在血及组织中浓度下降，从而引发一系列神经系统及其他组织的损伤。该基因已定位于8q13.1~13.3，证实其与FRDA(定位于9q13~21.1)为两种不同的疾病。
AVED的临床表现变异很大，可为严重的类FRDA共济失调[1]，也可为轻型病变[2]。Cavalier等总结其临床特点：2~52岁发病，绝大多数≤20岁，无男女差异。
以下几点与FRDA相同：共济失调、构音障碍、下肢肌肉无力、音叉振动觉减弱、深反射消失、病理征阳性。但FRDA病人多有心肌病变，且10%病人表现有糖尿病，而AVED心肌病变明显少于FRDA(P0.)，且未发现糖尿病或糖耐量异常。
而28%的AVED病例伴有头颈运动缓慢，13%的病例伴有肌张力障碍，这两个特点尚未见于FRDA。
另外有人报道少数病例可出现视网膜色素变性、肌阵挛、震颤、肌肉萎缩等。
AVED病人血浆VitE水平均低于5μg/ml。
对于AVED由于从基因定位和致病机制两方面进行研究，目前已明确其病变为α-TTP基因突变导致血浆及组织VitE水平下降引起，且因该种病人血浆各种脂蛋白水平及VitE的吸收均正常，所以可通过补充VitE从而增加直接由乳糜微粒释放入血的量达到治疗目的。
Yokota等[4]给4个不同家系来源的AVED病人口服RRR-α-生育酚乙酸盐~IU/d(1mgRRR-α-生育酚乙酸盐=1.36IU)，其血浆VitE浓度均恢复正常，治疗7个月后1例病人Romberg征转阴，所有病人的视力及神经系统症状体征均无加重。
AVED在隐性遗传性共济失调中并不少见，Cavalier等[3]就曾报道38例AVED病人，其中19例曾被误诊为Friedreich共济失调，后经补充治疗其血浆VitE水平均恢复正常，并阻止了病情发展。
具体方案：成人口服RRR-α-生育酚mg，每天2次，并注意饮食中脂类的摄入。因此，对于可疑的AVED病人应检测VitE水平，从而及早给予补充治疗。
是一组具有遗传异质性的常染色体显性遗传病，儿童或青少年时期发病，临床表现为发作性共济失调，可伴有眩晕、眼震、耳鸣、肌肉抽搐，可被过度疲劳、紧张或应激状态诱发或加重。
根据临床特征和致病基因可分为：
EA1型，又称发作性共济失调伴肌纤维颤搐，致病基因定位于12p13，为KCNA1基因突变导致；
EA2型，又称乙酰唑胺反应型周期性共济失调，致病基因位于19p13，为CACNA1A基因突变所致；
EA3型，又称发作性共济失调伴眩晕耳鸣，致病基因定位于1q42，目前尚未克隆；
EA4型，又称发作性前庭小脑性共济失调，目前致病基因尚未定位克隆；
EA5型，致病基因位于2q22~2q23，为CACNB4基因突变所致；
EA6型，为5p13.2的SLC1A3基因突变所致，与谷氨酸盐转运体功能障碍有关；EA7型，基因定位于19q13，目前尚未克隆。
另外，与此疾病相关的还有发作性共济失调伴阵发性舞蹈手足徐动症，又称肌张力障碍9型，致病基因定位于1p的D1S~D1S之间，与钾离子通道有关。
治疗方面主要为对症治疗，口服苯妥英钠可减轻EA1型肌肉抽搐症状；EA2型使用乙酰唑胺效果较好。大多数患者随着年龄增长症状可逐渐减轻。
其他可以治疗效果较好的神经遗传病，主要是遗传代谢类疾病，可以采用饮食治疗，效果良好(表1)。
按不同疾病制定不同食谱，限制底物或前驱物的摄入量，如苯丙酮尿症患儿需进食特殊配制的低或无苯丙氨酸奶粉，尽量减少苯丙氨酸摄入，肝豆状核变性患者采取低铜饮食，减少铜的摄入以尽量减少铜在机体的沉积。
部分神经遗传病可以采用手术治疗，如下：
(1)多发性神经纤维瘤病可行手术摘除神经纤维瘤；
(2)结节性硬化症合并内脏肿瘤不少见，应及早手术治疗；
(3)肝豆状核变性患者脾功能亢进严重时可考虑脾切除手术；
(4)某些神经遗传病如强直性肌营养不良、半乳糖血症等都因白内障影响视力，应尽早做白内障手术摘除；
(5)遗传性痉挛性截瘫、腓骨肌萎缩症等的弓形足可用手术矫正，使患者走路得到改善；
(6)脊柱畸形(常见于假肥大型肌营养不良、进行性近端脊肌萎缩症等)严重的病例，当出现压迫脊髓和(或)脊神经根受累，应考虑手术矫正。
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